舞台は2001年の米国の架空の大都市「リバティーシティ」で、ゲームの進行具合によって三つの島を自由に移動することができるようになる。それぞれ「ポートランド」《工業地域》、「ストーントンアイランド」《商業地域》、「ショアサイドベイル」《住居地域》という名前が付けられている。プレイヤーは「リバティーシティ」で無数に使用されている自動車の中から自由に一台を選び使うことができる。一部のパトカー等のように、稀にロックされている他は、ほとんど全ての自動車を使用できる。あらかじめ組織等から用意された車を使うミッションもあるものの、タイトルのように、基本的にこれらの自動車は窃取しなければならない。
タジーン ドジョブ セキュア きり ポストマン ニアミス フェデ ラテックス ホトトギス フェー タイダイ ふうせん ベリル そばみち メントール カネロニ キャンドル ファンク ブッシェル チェチ シュロチ チンネ じゃぼ ジベレリン タイシ ふらの タンキニ レユニ クロスボ 鉄人 リッポン ティナド いささ トリップ とうみょ ロレック ストップ プラン テンス プロテオ ノクターン ハコネ ハートフル タヒチ まるも ダウン ウェブ ザンサス びゃっこ マフィン
この自動車を用い、各島に存在している依頼者から仕事（大半が犯罪）を請け負ってこなしていくことがゲームの流れであり、基本はミッションゲームということができる。本編のミッションはほとんど犯罪・暴力に関係するものである。これは主人公が強盗に失敗し、護送中に脱走した犯罪者であることから、「リバティーシティ」で生活するには警察の目をかいくぐり、街を裏で仕切る犯罪組織や個人と手を組むという物語から発するためである。
架空の大都市とはいえ、俗に「人種のるつぼ」と呼ばれたこともある米国であるから、様々な人種が存在する。主人公は、それらの縄張りを持つ特定の人種の組織と結託するが、異なる人種においてどちら側につくということはない。ようは誰にでもつき、誰からも離れて行くことでゲームのクリアまで突き進んでいく。登場するマフィアの国籍は、イタリアン・マフィアを始め、コロンビア人マフィア、中国人マフィア（蛇頭ではない。「トライアド」という呼び名からおそらく三合会がモデルであると考えられる）、ヒスパニック、ジャマイカ、日本人などである。彼らの職業は映画などのメディアで表現されるようなステレオタイプに基づいている。日本人はヤクザ（Yakuza）として登場している。
登場人物
斜体 は英語名、()内は声優名を表す。
主な登場人物
主人公：クロード・スピード "Claude Speed"
コロンビアン・カルテルの元幹部。冒頭でカタリーナとその部下とともに銀行強盗を行うが、カタリーナに裏切られ撃たれてしまい、動けなくなったところを警察に逮捕された。護送中に同乗していた東洋の老人を救出するためのコロンビアン・カルテルによる護送車襲撃の混乱に乗じ逃走。自分を裏切ったカタリーナに復讐する為にさまざまな組織の仕事に就く。
本作では名称が付けられておらず、またダメージを受けた時以外声を発する機会が無いためか声優も表記されていない。因みに『グランド・セフト・オート・サンアンドレアス』で本名が「クロード・スピード」であることが分かる。サンアンドレアスに一時期滞在していた為、CJ（SAの主人公）とも面識がある。
マリア Maria Latore（デビ・メイザー）
サルバトーレの愛人で、毎日遊んでいる。ドラッグなどが好きだが卑劣なサルバトーレが嫌いになり主人公に好意を持つようになるが、それが原因でサルバトーレに命を狙われる事に。アスカとは友人で、ポートランドから逃亡する際に頼ることになる（この時、マリア達を攻撃するとウージーで反撃される）。後にミゲールの監禁されている建設現場に顔を出すが、主人公不在のスキにカタリーナによって誘拐されるも、主人公によって救出される。『SA』、『LCS』にも登場。
カタリーナ Catalina (Cynthia Farrell)
コロンビアン・カルテルの幹部でCJとクロードのかつての恋人。冒頭でクロードと銀行強盗を行った際、彼を裏切って逃走。女性だが卑劣で残酷な性格。物語後半では自分に報復する可能性がある主人公に対し処刑部隊などを送り込み、彼を始末しようとするが失敗。最終決戦にて追い詰められヘリコプターで逃走しようとするが、クロードのロケットランチャーの攻撃により撃墜され、ダムの藻屑と消える。『SA』にも登場。
サルバトーレ・レオーネ Salvatore Leone (Frank Vincent)
ポートランド・セントマークス一帯を支配するマフィア「レオーネファミリー」の首領。冷酷な性格で邪魔者は全て始末する。幹部達から与えられる数々の仕事をこなす主人公を気に入り、当初はファミリーに入れようとしていたが、マリアに「（主人公と）付き合っている」と（嘘を）伝えられたことから嫉妬し、罠にかけて始末しようとするも失敗、逆に主人公によって暗殺される（この時、彼が車に乗っていない状態で殺せば報酬金以外に大量の金を入手できる）。妻とは死別していて、ジョーイの父でもある。『SA』、『LCS』にも登場。
ルイージ・ゴテレッリ Luigi Goterelli（ジョー・パントリアーノ）
レッドライト地区でナイトクラブ「セックスクラブセブン」を経営しているレオーネファミリーの幹部。縄張りが重なるためかディアブロと抗争している。物語中最初に主人公のボスとなる相手。
トニー・シプリアーニ Antonio "Toni" Cipriani（マイケル・マドセン）
レオーネファミリーの幹部で取り立て係であり、『グランド・セフト・オート・リバティーシティ・ストーリーズ』の主人公でもある。気が短く暴力的で過去には母親に重傷を負わせたこともあるがマザコン。トライアドと縄張り関係で抗争している。母親はセントマークスにてレストランを経営している。『GTALCS』の時より太った体型になっている。
ジョーイ・レオーネ Joey Leone (Michael Rappaport)
レオーネファミリーのアンダーボスでサルバトーレの息子。普段はトレントンの自動車修理工場で働いている。フォレッリファミリーと昔からのいがみ合いで抗争している。ミスティという女がいる。趣味は銀行強盗や現金輸送車強奪。かつては『SA』の主人公CJの雇い主でもあったためCJとも面識があるらしい。
実はラジオのChatterbox FMでミスティと共にドナルド・ラブと会話をしている。
エイトボール 8-ball (Guru)
爆弾のエキスパートであり、レオーネファミリーの一員。護送車襲撃の際、主人公と一緒に護送車から逃走、自由の身となる（その際手を怪我している）。リバティーシティの各地に爆弾屋のガレージを持っており、その中に駐車することで、車両に街ごとに違う起爆方式の爆弾を仕掛けることができる。『VC』、『SA』でも爆弾を取り付けられる店があり、彼の店と思われる。『グランド・セフト・オート・アドバンス』『グランド・セフト・オート・リバティーシティ・ストーリーズ』にも登場。
アスカ・カサイ Asuka Kasai (Liana Pai)
ヤクザの組長でストーントンアイランドの海岸近くのマンションに住んでいる。ケンジと『グランド・セフト・オート・リバティーシティ・ストーリーズ』に登場したカズキ・カサイの妹である。マリアの旧友で、ポートランドから逃げてきたマリアをかくまう際に主人公と知り合う。主人公を立派な外国人と認め、様々な仕事を任せる。ケンジの暗殺犯人をミゲールだと思い込み、カルテルに復讐を誓う。利害が一致した主人公のためにミゲールを拷問し、カルテルに関する情報を得るが、主人公の復讐を恐れるカタリーナにより殺害される。兄ケンジより上の立場である。『グランド・セフト・オート・アドバンス』にも登場。
ケンジ・カサイ Kenji Kasai (Les Mau)
ヤクザの若頭。アスカの兄で『グランド・セフト・オート・リバティーシティ・ストーリーズ』に登場したカズキ・カサイの弟である。トーリントンにてカジノ（元はカズキの物）を経営している。礼儀を重んじる男で、主人公に仕事の依頼をする時も礼に始まり、礼で終わる（しかし彼の最後のミッションではクロードがミスを犯したため怒り狂って依頼しており礼もしていない）。ヤーディーズ、カルテルと抗争している。会合中、ドナルドの依頼を受けてカルテルの車に乗った主人公により暗殺された。その際にアスカ（正確にはケンジの取り巻きの生き残り）は主人公の偽装にまんまと騙され、カルテルに復讐を誓うことになる。
ミゲール Miguel (Al Espinosa)
常にカタリーナと行動しているコロンビアン・カルテルの幹部。組員の指導者的存在だが、実際はカタリーナのただの太鼓持ちのような扱いである（その座にも主人公の後釜として着いたに過ぎない）。主人公にケンジ殺しの罪を着せられてしまう。主人公がカルテルに奪われたブツを奪還するために建設現場を襲撃した際、主人公に不意をつかれ銃を突きつけられ、進退きわまったカタリーナに裏切られてしまう。さらにその直後到着したアスカに拷問され、何もかもぶちまけてしまう。後にカタリーナによってアスカ共々殺害される。最後まで不運な人物である。
ドナルド・ラブ Donald Love（カイル・マクラクラン）
数々のラジオ局を運営するラブ・メディアの社長。趣味は偽札造りで人肉愛食家でもある（LCSより）。エイブリーの元付き人。高層ビルが立ち並ぶストーントンアイランドの中でも群を抜いて高い超高層ビルに事務所を構えており、屋上にある東洋風の庭園で主人公に仕事の依頼の話をする。レイの命により汚職の証拠を抹消され、窮地から救われたため主人公に感謝している。知人に東洋の老人がいるが詳細は不明。主人公に最後の仕事をさせた直後、謎の失踪を遂げた（恐らく彼の最後のミッション「DECOY」で東洋の老人を救出して一緒にリバティーシティから逃げたと思われる）。『VC』、『LCS』にも登場しておりその時より若干老けており喋り方が落ち着いた感じである。モデルは不動産王として有名なドナルド・トランプ。彼はラジオのChatterbox FMにも出演している。
その他の登場人物
レイ・マショウスキー Ray Machowski (Robert Loggia)
警察本部の汚職警官。ヤクザのスパイでアスカに雇われている。性格の卑劣さのせいか相棒に裏切られている。CIAに目をつけられている為、公園の公衆便所で主人公に保身の為の仕事を依頼する。その後CIAに追われ、マイアミ（恐らくバイスシティ）に逃げる。その時にクロードに倉庫の鍵を渡しておりその中には報酬の金と複数の武器と防弾パトリオットが入っている。なお、彼の声優であるRobert Loggiaは映画『スカーフェイス』のフランク役としても出演している。
エル・ブッロ El Burro (Chris Phillips)
ヘップバーン・ハイツを仕切るヒスパニック系ギャング「ディアブロ」のボス。主人公の前に姿を現すことはなく、電話で仕事の依頼をする。自身が制作・監督のポルノ映画に出演しており（『グランド・セフト・オート・バイスシティ』において、リカルド・ディアスが彼のビデオを所持していた）、その仕事を邪魔する者たちの始末を主人公に依頼する。『Grand Theft Auto』にもボスとして登場している（名前のみ）。『エル・ブッロ』とは、スペイン語でロバの意。本編に姿こそ現さないものの、彼のイラストは用意されており体中に刺青をしている。『グランド・セフト・オートIV』では壁に書かれた落書きとして登場。
キング・コートニー King Courtney (Walter Mudu)
ニューポート付近を縄張りとするジャマイカ系ギャング「ヤーディーズ」のボス。エル・ブッロと同じく姿は見せず、電話で主人公にコンタクトを取ってくる。ミッションは何故か車に関係するものばかりである。なお、最後のミッション「Kingdom Come」では、彼の指令どおりに指定された車に乗ろうとすると、実はカタリーナの罠だったことが判明（この車に乗ってしまうと体に爆弾をつけたジャンキーが襲い自爆するが乗った時点で死ぬことはない）。このため電話は本人ではない、あるいはカタリーナに雇われ主人公を始末しようとしたと思われる（ゲーム終盤のアスカのミッションでカルテルとヤーディーズが繋がっていることを示す描写がある）が、真相は定かではない。『グランド・セフト・オート・アドバンス』にも登場。
D-アイス D-Ice (Walter Mudu)
ウィチタ・ガーデンのローカルギャング「レッドジャックス」のリーダー。やはり電話のみで主人公に仕事の依頼をする。同じくフーズでスパンクに手を出している「ナインズ」に対しライバル意識を抱いている。警察に服役中である（彼の最後のミッションのムービーシーンで「俺は仮釈放の審査がある」と言っている）が、どうやって電話でクロードに依頼していたのかは不明。
ミスティ Misty (Kim Gurney)
ルイージ・ゴテレッリが経営する「セックスクラブセブン」で働く娼婦。またジョーイ・レオーネの情婦でもある。ヘップバーンハイツのアパートに住んでいる。『グランド・セフト・オート・アドバンス』にも登場。ジョーイと共にラジオのChatterbox FMにも出演。
ミッキー・ハムフィスツ Micky Hamfists
レオーネファミリーの幹部で、ルイージと共にセックスクラブセブンを経営している。『グランド・セフト・オート・リバティーシティ・ストーリーズ』にも登場。
ママ・シプリアーニ Ma Cipriani (Sondra James)
トニーの母親。セントマークスにてレストランを営んでいる。息子のトニーに対して非常に厳しく、ことあるごとに彼に対して罵声を浴びせる。物語中に姿を見せることはないが、主人公や客がいる前でも構わず怒鳴り込んでくる。『LCS』にも登場。1度トニーに重症を負わされたことがある。
マイク・フォレッリ Mike "Lips" Forelli
フォレッリファミリーの一員（地位は不明）。ジョーイから借りた金を返さないため、見せしめとしてレストラン「マルコズ・ビストロ」で食事中にクロードに車に爆弾を仕掛けられ爆死する。兄弟の兄であるが弟は不明。
リー・チョン "Chunky" Lee Chong
チャイナタウンの「Punk Noodles」で働くコック。カルテルとスパンクの売買を行っている。ジョーイの命を受けたクロードにより殺害される。ちなみに「Chunky」とは日本語でずんぐりという意味である。
カーリー・ボブ Curly Bob (Hunter Platin)
ルイージのセックスクラブセブンでバーテンダーとして働いている。カタリーナからスパンクを譲り受けてはカルテルにレオーネファミリーの内情を漏らしており、そのことをかぎ付けたサルバトーレの命を受けたクロードにより殺される。
マーティー・チョンクス Marty Chonks (Chris Phillips)
トレントンにてドッグフード工場「Bitch'N'Dog Food Factory」を経営している。経営が苦しく金に困っており、工場の外にある公衆電話を通じて、クロードに様々な人物を連れてくるよう依頼しては、その人物を殺し、証拠隠滅を任せてくる。自ら手に掛けた妻の愛人のカールにショットガンで撃たれ死亡。電話で依頼する人の中では唯一姿を現す（ただし姿は一般人と同じ）。
カール Carl
マーティーの妻の愛人（厳密にいえば浮気相手）。貸した金を返さないマーティーに業を煮やし、言い訳をしようとする彼を殺害する。マーティーを殺したカールを殺害する事も可能で、ミッション失敗にはならない。また彼の持っていたショットガンを入手することも可能。
レオン・マカフリー Leon McAffrey
レイの元同僚で、同様に悪徳警官。レイの悪事を警察に密告しようとするが、裁判で証言する前に証人保護用アパートから出てきたところを主人公によりを襲われ重傷を負い、さらに救急車で搬送中に再びクロードに襲撃されて死亡。なお救急車で輸送中に全身に付けていたギブスは防弾、防火仕様という鎧のようなギブスで殺すには爆殺するか車で轢き殺すしかない。『LCS』にも登場。今作ではグラフィックが一般人と同じという扱い。
東洋の紳士 Oriental Gentleman
ドナルドの知人というほかは名前・素性が一切不明のアジア系の老人。冒頭で護送中にカルテルにより拉致され、アスパトリアにあるカルテルのアジトに監禁されていたが、クロードによって救出される。何故逮捕されたのか、また何故カルテルに拉致されたのかは謎。ドナルドに太極拳らしきものを指導していたり、カルテルや警察とやり合いながら装甲バンを運転するなど、かなりの多芸のようである。
フィル・キャシディ Phil "the One Armed Bandit" Cassidy (Hunter Platin)
ニカラグアにおいてのレイのかつての戦友。左腕を失くしていながらアサルトライフルを撃つという離れ業を持ち、「"Phil the One Armed Bandit"（片腕の傭兵フィル）」の異名を取る。ロックフォードの外れで軍用銃器を取り扱う店「Army Surplus」を営んでいる。かなりの軍マニアで、敷地内は店というよりほとんど軍施設に近い。戦争中に腕を失くしたと主張するが、実際は『グランド・セフト・オート・バイスシティ』で酔っ払って「ブームシャイン」というアルコールを誤爆させて腕を吹っ飛ばした（その時にトミーに助けられている）。今作ではミッション一つだけに登場するただのサブキャラだが、後に『VC』、『VCS』、『LCS』にもやはり闇武器商として登場する重要な存在である。彼のイラストは用意されており実際のゲームとは髪の色が違っている（イラストでは銀髪だがゲーム中は金髪で髪型も違っている）。